时间:2023-04-13 17:31:52
导言:作为写作爱好者,不可错过为您精心挑选的10篇药物管理论文,它们将为您的写作提供全新的视角,我们衷心期待您的阅读,并希望这些内容能为您提供灵感和参考。
1.金额管理、数量统计、实耗实销
以往医院药品实行“数量统计、出库报销、月末盘点做消耗”,不能真实地反映医院资产的情况,造成了资产的流失。随着医疗制度改革的细致深入和医院会计制度的出台,医院要按规定实行“金额管理,数量统计,实耗实销”的管理办法。药房为记录药品的收发结存情况,必须制定一整套账表单据如库存药品明细账、本月药品消耗汇总表、本月领用药品汇总表、盘点清册等报到财务部门,月底对全部库存药品进行盘点,看与账面金额是否相符。这样做改变了以往以领代报、以存代销的局面,可以真实地反映药品进、销、存的动态情况,真实地反映医院资产的结存情况,符合医院制度的改革。
2.计划采购、定额管理、合理使用、加速周转、保证供应
医院应根据保证医疗活动的实际需要及市场供应情况确定合理的药品储备定额,实行计划采购,及时供应。库存药品的增多会增加流动资金的占用,形成严重浪费,因此必须严格核定库存定额,方便资金的运作。
3.药品的购入和领用必须建立健全出、入库手续
药品的购入和领用必须建立健全出、入库手续,药库与药房应定期进行盘点,保证月终时药房药品总账余额与各药房药品明细账的余额之和相等。财会部门还应及时与药库、各药房的明细账及实物进行核对,定期对账,实地盘点,做到账账相符、账实相符、账卡相符。对盘盈、盘亏的药品要在盘点清册中反映,并要查明原因,按规定及时进行账务处理,充分发挥财务人员在物资清查中的作用。
4.药品零库存管理
药品“零库存”管理可使库存压缩到最低限度,所需采购的品种和数量都相应减少,从而减少因库存量大而占用较多的资金。可以利用严格的数量管理来掌控药品需求的变动,保持最小的库存数量,通过少量、多次地药品流动来代替在库房存放药品。
二、药品的计价原则及核算方法
按药品的供销流程,可将药品划分为药库药品和药房药品。药库药品是药品的储备阶段,它主要核算药品的计划采购、验收入库、保管发放的全过程;药房药品是药品的销售阶段,它主要核算药品从药库领入、销售、保管等的全部经营过程;根据销售存放地点的不同,又可分为住院药房药品、门诊药房药品。按药品的性质,可将药品分为西药、中成药和中草药。
1.药品的计价原则
医院药品凭发票提供的价格结算货款,并按规定零售价和进销差价处理。药品价格不包括为采购、运输、保管这些药品而支付的各种费用。库存的中草药在保管中发生的挑选、晾晒费用,以及由此而造成数量减少的损失费用不计入药品价格。医院应严格执行国家对药品作价的规定并公示,药品价格公示的内容包括:药品通用名称、商品名称、剂型、规格、计价单位、价格、生产厂家、主要的中药饮片产地等有关情况,并应明示是否列为国家基本医疗保险药品目录的药品。对实行政府定价的药品,还应公示其零售价格的实际销售价格。
2.药品会计核算办法
医院财务制度规定医院药库药品的入库、出库、结存和药房药品的领进、销售和结存统一按零售价计价。购入药品时:借记:“药品——药库药品”,贷记:“银行存款”,贷记:“药品进销差价”;药房领用药品时:借记:“药品——药房药品”,贷记:“药品——药库药品”;月末结转销售药品成本时,会计根据药品累计销售额及综合差价率或综合加成率计算销售药品成本和实现的进销差价。以药品成本借记:“药品支出——药品费”,以零售价贷记:“药品——药房药品”,差额借记:“药品进销差价”。计算药品销售成本的方法通常有两种。
(1)按药品综合加成率计算
药品综合加成率=药品进销差价期末余额/(药品期末余额-药品进销差价期末余额)×100%
药品销售成本=当期药品销售额/(1+综合加成率)
(2)按药品综合差价率计算
药品综合差价率=本月药品进销差价期末余额/本月药品期末余额×100%
药品销售成本=当期药品销售额(1-综合差价率)
为整顿药品流通秩序,遏制药品购销中的不正之风,降低药价,医院应实行药品招投标采购。通过招投标、评标、定标来确定中标单位和中标价格。根据药品的中标价格及招标药品零售价格核算中标药品的进、销价格,月末结转中标药品成本,零售价与中标价的差额计入药品进销差价。
3.药品的价格调整
如遇药品价格变动进行调整,在会计核算时必须认真处理由于药品价格的上下波动对医院资金形成的增减。医院调整药品价格,应由药品管理部门根据调价文件,先清点调价药品的库存数并编制“药品调价表”凭证以备核算。目前,《医院会计制度》规定,药品价格上调,以上调价格借记:“药品——药库药品”,贷记:“药品进销差价”;药品价格下调,以下调价格借记:“药品进销差价”,贷记:“药品——药库药品”。
三、医院药品管理效果的考核
对医院药品管理效果的考核,可通过资金平均占用额及资金周转速度来进行评价。
年度药品资金平均占用额=月度占用额之和×12
当前,随着我国医疗体制的不断发展和创新,临床药事管理体制逐渐完善,且临床药事管理在整个临床医学中占据十分重要的地位[1],所以应及时对药品保障制度进行优化改革,以此强化药学技术。在本文研究中,将对医学药事管理体制进行分析,从而为临床合理用药提供更为完善的参考价值。
1资料与方法
1.1基本资料
从2012年3月~2013年3月期间选取我院接收患者40例,在此期间我院未进行药事管理;从2014年3月期间~2015年3月期间选取我院接收患者40例,在此期间我院开展药事管理。将其分别设为参照组和研究组,在参照组患者中,有25例为男性,15例为女性,中位年龄(45.2±2.1)岁;在研究组患者中,有30例为男性,10例为女性,中位年龄(40.2±1.9)岁。对两组患者的中位年龄以及性别等比较,不具有显著差异性。
1.2方法
在进行药事管理期间,主要对以下几点进行完善和创新:(1)首先,可以对每个科室的药物应用情况以及药物种类进行统计收集,从而对每一个科室的用药情况进行详细了解,对临床合理用药进行细化的讨论,以此强化临床用药问题的合理性[2],在药事管理过程中,最主要的就是对每一个患者提出的疑问细心解答,并定期不定时开展关于药事管理的相关讲座,从而以健康科学的理念强化各个科室人员的专业知识;(2)对药物的配制管理部门来说,首先需要专门的护理人员,并且需要专业技能强且技能丰富的药物配制人员一同工作。以静脉药物配制部门为例,工作人员要对点滴注射药物的配制工作合理完成,对于急重症患者,或者需要进行化疗的患者来说,必须做好静脉注射的配制工作。根据配制准则进行用药处理,以此提高用药安全率[3];(3)临床药学服务网络化,随着科学技术的发展深化,可以将计算机网络应用于药学服务的管理中,如应用电子处方执行,医生可以通过医院网络和药房直接连线,从而节省中间多个繁琐的步骤,和谐医患关系。
1.3统计学分析
本次进行研究的80例患者数据均应用SPSS17.0软件进行分析,其中对两组患者满意度的比较用率(%)的形式表示,行χ2检验,当数据呈现为P<0.05,表明统计学意义存在。
2结果
经过统计显示,进行药事管理后的患者满意度显著优于未进行药事管理前的效果,医院各个科室的用药水平以及效率也得到显著提高,见表1。
3讨论
3.1医院临床药学服务中专业药师起到的价值和作用
药物在分配到各个科室使用的过程中,首要保证的就是药物的科学化应用,只有药物合理化应用,才能真正发挥药物的疗效,并且保证患者在日后的恢复以及治疗过程中,不会产生不良反应,从而提高用药的安全性,改善患者的生活质量。当前,对于药物合理性的应用概念已经被越来越多的人所了解,且临床对于药物服务以及应用管理的研究越来越深化,所以要保证用药合理性,主要从下面几点进行完善[4]:(1)强化药物科学使用的概念,了解药物应用的科学化概念,才能发挥药物的最大价值,以此最大程度减少药物的不良反应以及副作用;(2)了解药物合理性的运用概念,强化医疗人员的用药技能[5];(3)药物人员以及临床医学人员要能够通过患者的既往病史以及现有诊断,准确的提出制定用药方案,避免对患者身体以及心理的双重打击。
3.2抗生素的应用
临床药物使用的过程中,抗生素药物的应用可谓十分广泛,但是所引发的不良反应率也较高,因此,临床在使用抗生素时,必须遵照相关规定,由专业的医师和药师共同协商进行开药。对于想要使用抗生素的患者,必须出示完整的使用证明以及开具标准,而对于证明不全的患者来说,药师不可予以开药。另外,药师所开的抗生素药物剂量必须合理,不可过多;如患者既往应用抗生素时,出现了明显的不良反应,则必须再次进行皮试,以此防治抗生素随意使用的情况发生,以此提高患者的用药安全概率。
3.3对静脉用药管理管制
对患者进行点滴治疗可以提高用药的起效时间,但是在此过程中,点滴治疗也同样会产生一系列副作用。当前,随着医学技术的创新深化,医学人员水平的不断深化,提高了用药安全率,而有些地域受到发展水平的限制,在进行静脉用药过程中,出现静脉用药事故的概率依旧让人担忧,针对这种情况,医院的医师和药师必须合理沟通,医师要确保病例准确,进行静脉药物的开具[6]。另外,对药事管理的相关要求必须合理执行。
3.4药学服务的智能化
合理大量的应用计算机网络化技术,从而将药学服务智能化最大程度开展,缩短患者前来治疗以及开药的时间,并为医师治疗更多的患者提供保障。
综上所述,将医院药事管理应用于临床药学服务中,提高患者的满意度,增强用药安全率,降低医疗纠纷的发生概率,从根本上防止滥用药物情况出现。本文的相关论点与赵艳、卢熠和刘桂萍、欧微[6~8]的依据相符,可以为临床提供相应的价值和参考。
作者:张冰 单位:重庆市万州区妇幼保健院
参考文献
1张艳平.医院药事管理在临床药学服务中的价值与作用.中国中医药科技,2014,Z2:355~355.
2刘雅兰.医院药事管理在临床药学服务中的价值与作用研究.心血管病防治知识(下半月),2015,10:159~160.
3李馨,付秀娟.科学培育规范管理,建立稳步发展的临床药学服务团队-吉林大学第二医院临床药学实践.中国药物应用与监测,2014,4:214.
4王莉,宋绪彬,魏光明,等.运用ISO9000质量管理体系完善医院药事管理.社区医学杂志,2012,10(12):71~73.
5陈艳,宗强,陈爱民,等.PDCA循环管理法在医院药事与药物使用管理工作中的应用.安徽医药,2014,18(2):365~368.
2开展用药咨询
为医师和护士提供合理用药信息:为医师提供新药信息,合理用药信息,药品不良反应(ADR)报告,药物配伍禁忌、相互作用、禁忌证等,为临床合理用药提供依据;为护士提供常用注射剂药物的适当溶剂、溶解或稀释的容积、浓度、滴速及配伍变化等,尽量减少ADR的发生。配合临床护士定期检查急诊科备用抢救药品,随时更换近效期药品,保障急救药品的安全性和有效性。为患者提供药品的正确使用方法:耐心交待患者各种药物的用法用量及最佳服用时间,如降压药一般要晨起时服,因人体血压有明显的昼夜节律,以上午8:00~9:00时为最高,故若每日给药1次则在早饭后服用为宜,每日给药2次的应在早7:00和晚7:00时服用为宜;调脂药临睡时服用;抗酸药于餐后服用;胃动力药则应在餐前服用等。服药期间忌饮酒,避免进食影响药物吸收的食物。与患者建立良好的医患关系:药师要认真聆听患者的表述,认真解答患者对药物方面的提问,避免使用专业术语,便于患者理解和领会,增强患者对药师的认知度和信任感,积极配合治疗,提高用药依从性。关注特殊人群的用药:婴幼儿、老年人、妊娠期及哺乳期妇女的用药,要根据其生理特点,结合临床需要,进行用药指导,仔细交待药品的用法用量、禁忌证及注意事项,指导其合理用药。
3提高药师队伍素质并改善服务态度
改善服务态度:门诊药房药师的工作直接面对患者,代表着医院的窗口形象,一言一行都看在患者眼里。药剂人员必须要有良好的医德医风,想患者所想,急患者所急,无论在语言或行动上都应遵循“救死扶伤”“全心全意为患者服务”的宗旨。发药做到准确无误:调配药品时认真负责,仔细核对。向患者做好用药指导工作,清楚交待服药时间、用法、用量、次数及服药后可能出现的正常生理反应。耐心解答患者的提问,如药品由于包装的改变或品牌更换时导致患者的疑问,更应耐心细致地予以解释。严格审核处方:根据《处方管理办法》《药品管理法》等法规进行审查,对不符合规定的处方及时与医师沟通纠正。我院实行计算机划价,在门诊划错价、划错药的情况时有发生,如有的药1盒划为1片,有的医师开的消炎痛错划为消心痛,一字之差导致药理作用截然不同,如果审核不及时,就会酿成大错。提高药师的业务水平和服务质量,坚决杜绝差错事故的发生:妥善处理患者的投诉,如在服务态度、药品数量方面的投诉,只要医师改变服务态度,认真核对,是可避免的。注意收集特殊群体的用药情况:要提高咨询服务效率,必须善于总结咨询的“热点”,并有计划地强化学习。实践证明,加强总结学习对于准确地解决问题,提高咨询质量和患者满意度是有效的。
4开展药学监护
医院在有条件的情况下,应开展治疗药物检测,可促进药物的合理使用,提高药物的治疗效果,还可减少ADR,预防某些药源性疾病的发生。如对治疗指数低、毒性大的药物(地高辛、茶碱、氨基糖苷类抗菌药物等)进行血药浓度监测,就可根据药代动力学参数制订合理的给药方案,使给药方案个体化,避免或减少ADR。这是药物治疗发展的必然方向,也是药师参与临床药物治疗,提供药学服务的重要途径。加强药物使用过程的检查。临床药师对一些治疗范围窄、危险性大、个体差异明显、稍不慎即可产生中毒现象的药物,如地高辛等,除了交待使用剂量,还必须强调药品的安全性,不可漏服或擅自加服。又如降压药不能自行随便加减剂量、更换品种或间断用药,必须要在医师的监督下才能调整,按医嘱合理用药。药品不良反应和注意事项是患者目前比较关心的问题,也是药物咨询的主要内容。对可能发生的不良反应的观察和按照正确方法和剂量使用药品是药物应用安全、合理的有效保证。为老、幼、妊娠期及哺乳期妇女设计个体化给药方案,有效地发挥药物的治疗作用,避免不良反应的发生。做好药物ADR信息的收集,建立ADR登记制度,一旦发现ADR,临床药师应按规定及时收集、登记、填报。要上报给ADR监测员,并逐一上报至上级ADR监测中心。正确认识ADR的发生,采取相应的防治措施,减少药源性疾病的发生。
2.药品电子监管码包装附码与二维码防伪电子监管码技术我国政府对药品的电子监管进行了严格的规范,而药品的电子监管码就是每一个药品都要有的一个重要的标识,医药行业在发展的过程中充分的展现了其特殊性,所以使用药品电子监管码就可以像人一样,每个人都有一个独一无二的身份证号码,而电子监管码就是药品的身份证号码,它能够对药品进行识别,同时还能存储和药品相关的一些重要的信息,对药品的质量也起到了非常重要的监管作用。借助监管网,生产单位和经销商可以对一种药品的市场行情进行及时和准确的了解,同时也可以对自家的品牌进行有效的保护和推广普及,同时还可以在这一过程中更好的掌握和药品相关的信息,消费者也可以通过电话和网络对药品的质量进行验证,药品监管部门也可以更好的掌握假冒伪劣药品的相关信息,对那些质量低劣的药品一定要进行妥善的及时的处理,将政府监管的职能充分的发挥出来,只有这样才能更好的推动我国药品行业的健康发展。
3.二维码防伪技术对一些取得国家专利的药品而言,采用二维码防伪技术可以有效的对物流运行的整个过程进行管理和控制,从而也就更好的保证了物流的效率和质量。二维码条码是一个由黑白颜色组成的平面几何图形,它主要是又一个号码和一个密码组成,其中就包含了和产品相关的所有数据,这样就批量生成了二维码,每个药品只有一个二维码,通过二维码,消费者可以非常方便的借助网络得知药品的真伪,同时还可以得知药品的具体信息,同时在包装的时候,对二维码还要进行适当的处理,对物流和防伪等流程进行统一的规范化管理,这样对产品的识别而言有着非常积极的作用。企业自身的市场竞争力也得到了提升,对假冒伪劣的药品予以严厉的打击,从而也使得消费者的正当权益得到了很好的保护。
二、基于物联网的医药生产流程检测
1.生产参数检测药品在生产的过程中会涉及到非常多的流程,这些过程都会影响到药品生产的质量和水平,其中温度湿度和原水的水质等等都会影响到药品的质量,而各个过程中的参数都要通过传感器的监测系统进行获取,这样才能更好的保证生产流程都在有效的监测过程中。生产污水处理监控生产过程中的自动化主控制器主要应用了当今比较流行的PLC技术,这样就构成了性能比较稳定,安全性也比较高的工业网络控制系统,它在实际的应用中可以对每个环节进行控制,同时还能对这些环节进行统一化的管理,在系统运行的过程中可以充分的实现资源共享的功能,所以这一系统也是十分关键的一个环节。
2.基于物联网的可视化智能仓库管理仓库门禁及人员定位系统门禁系统由门禁机、电磁锁、识别卡和计算机组成。员工只需将卡上的读卡区对准门禁卡上读卡器的红外线射线,门就会自动打开。利用RFID技术,采用RFID人员定位软件产品,通过使用有源电子标签,定位器等设备,以及监视录像系统,可以实现对施工人员本身的追踪定位,并将跟踪得到的定位数据通过有线或无线组网方式,实时上传给监控管理中心计算机,实现生产安全管理信息化和可视化。
3.药品包装管理系统在药品生产线上配置RFID阅读器和合适的传感器,当原材料采购成功后,把相关批次信息存储到RFID芯片上并给以标记,当生产线上的阅读器识别到原料的卡片信息时,将时间、批次等相关信息上传给数据库,同时,相关工作人员也佩戴存有自身信息的卡片,包括姓名、年龄、职位等基本信息,当操作人员靠近并准备启动设备时,通过感应将操作的相关信息,如操作员信息、操作时间等信息上传到数据库,以此来确定设备工作状态及生产过程状态,经后台管理软件分析处理来判断工序。然后结合设备开机次数、时间和生产速率信息得出各工件生产时间、数量等相关信息,根据采集到的信息,在后台软件管理系统中实时了解当前订单的生产进度。车间管理人员根据当前生产进度制定详细的可实现的生产计划,或者根据实际情况对生产计划进行有效调整。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上,利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现,世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮,相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物,但杀菌效果都不如RFP,RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin,RFB,RBU):RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06μg/ml),而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25~16.0μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围,又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性,敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株,或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP,使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7],可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明,RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml,比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因,可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关,前者只有12%~20%,后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明,在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中,RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明,RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648(KRM-1648):苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪,为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16~32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示:单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg,与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题,但纲谷良一[9]认为:由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用,即使结核分支杆菌对RFP具耐药性,本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明,KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3.利福喷丁(rifapentine,DL473,RPE,RPT):RPT又名环戊基哌嗪利福霉素,于1976年由意大利Leptit公司首先报道,我国紧跟其后于1977年就已着手研制,并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物,据Arioli等[11]报告,其试管中的抗菌活力比RFP高2~10倍。本品口服后,胃肠道吸收良好,并迅速分布到全身组织中,以肝脏为最高,其次为肾、脾、肺及心脏,在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%~99%,因此组织停留时间长,消除半衰期时间亦较RFP延长4~5倍,是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究,每周顿服或每周2次服用RPT500~600mg,疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比,疗效一致,未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果,而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1~2次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类(FQ)
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性,对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用,为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低,为1/106~107,与其他抗结核药之间无交叉耐药性,目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻,导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性,浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高,在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高,显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin,OFLX):OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5~2μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1~2μg/ml,在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势,在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用,可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道,尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用,但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起,常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗,持续9个月到1年,所有病人耐受良好,并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后,血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用,有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d,我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX,CIP):CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似,具有很好的抗菌活性,但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用,所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差,生物利用度只有50%~70%,体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素,OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin,DR-3355,S-OFLX,LVFX):1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体,抗菌活性要比D型异构体大8~128倍。在7H11培养基中,LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25~1μg/ml(MBC1μg/ml,),比OFLX强1倍。与OFLX一样,LVFX亦好聚集于巨噬细胞内,其MIC为0.5μg/ml(MBC是2μg/ml),抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异,可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速,服药后1h血药浓度达3.27μg/ml,达峰时间(1.05±0.17)h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml,证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且,该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15],使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin,AT-4140,SPFX)与洛美沙星(lomefloxacin,LMLX):SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml,MBC0.5μg/ml,较OFLX和CIP强2~4倍,亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病,临床上为达到最佳治疗结核的效果,宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限,单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日,如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比,3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样,因光毒性,使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星(moxifloxacin,MXFX,Bay12-8039):MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性,属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L,虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中,克林沙星无活性,而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育,对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论,原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物,后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论,虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外,但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降,部分细菌生长受抑制,此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的,可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin,AMK):卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗,已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药,对大多数结核分支杆菌的MIC约为4~8μg/ml。肌注7.5mg/kg(相当于0.375g/50kg),1h后平均血的峰浓度(Cmax)为21μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg[6],并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素,但在条件许可的情况下,应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度,推荐峰浓度(静脉注射30min后,肌肉注射60min后)为35~45μg/ml,可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时,需慎用,因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin):巴龙霉素是从链霉菌(streptomycesrimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物,并用于MDR-TB。
五、多肽类,结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N,TUM-N;enviomycin,EVM)
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2,它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效,可用于复治方案。常用剂量为1g/d,肌肉注射,疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明,密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月,未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲,MIC为0.6μg/ml,优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用,MIC范围在0.78~12.5μg/ml之间,其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物,近年来也开始试用于耐药结核病,其中对氯法齐明(氯苯吩嗪,clofazimine,CFM,B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩嗪染料,通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果,对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1~0.33μg/ml。一般起始剂量为200~300mg/d,当组织饱和(皮肤染色)时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用,可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用,从而成为吞噬细胞的激发剂,属于免疫治疗的一部分,已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害,应予以高度重视[23]。
有人报道,在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤1.0μg/ml),其中以B4157最强(MIC90为0.12μg/ml),但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶,但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长,而是通过抑制β内酰胺,使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示,阿莫西林单用时的MIC>32mg/L,而与克拉维酸联用时MIC下降至4~11mg/L,效果增加了2~7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀,augmentin),氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀,timentin)[26]。值得注意的是,氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18~22mg/L,加用1g丙磺舒后可上升至25~35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内,有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前,这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin,RXM,RU-28965),与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素,clarithromycin,CAM,A-56268)和阿齐霉素(azithromycin,AZM,CP-62933),主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为,5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性,体外抗结核分支杆菌活性优于SM,可与INH和RFP相比拟,对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1~0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg,而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67~4.7)和4.81(3.5~6.69)mg/kg。其疗效与剂量显著相关,20、40、80mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9)d、(43.5±4.24)d和(61.3±3.9)d。但是,5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病,其浓度为0.23~3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌,并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用,该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪(triluoperazine),也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式,一般是两药复合,也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应,目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性,也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中,力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种,它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示,力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS,而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来,国内已开始自行生产这类制剂,如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势,一是用于耐药结核病,二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是:自从短程化疗问世以来,临床上已很少使用PAS,可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater,HRZ)和卫肺宁(Rifinah,HR),这些复合剂只是物理性混合药物,本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明:使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%,高于单剂联合的78%;副作用前者为10.9%,低于后者的14.6%,但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便,有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展,但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间,还要评估其在试管和临床试用的效果,并非易事。从前一段时间看,由于发达国家的结核病疫情已经下降,而且认为已经有了有效的抗结核药物,而发展中国家无能力购置昂贵的药物,这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现,以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高,所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究,在美国、欧洲和亚洲的实验室,已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物,但还没有发现高质量的化合物,而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物,用于人体是否有效和足够安全,尚待揭示,可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外,还要认识到随着靶向释药系统的发展,利用脂质体或单克隆抗体作载体,使药物选择作用于靶位,增加药物在病变局部或细胞内的浓度,以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病,每周2次,共2周,使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍,其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用,但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应,提供了令人鼓舞的前景。由此来看,未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂,进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
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2实验记录本及样品的管理
药物化学实验室的管理工作中,比较容易忽略的是实验记录的管理。我们在实际工作中,通过统一印制带有页码实验记录本,避免实验记录的修改。在研究生毕业以后,把该生相关的实验记录全部装订并且封存在专用的档案柜中,制定了毕业生实验记录本的借阅及归还程序,确保实验记录本的安全存放。药物化学实验室比较独特的一个特点是拥有大量新结构化学物,并且这些化合物的活性是随着生物活性测试的发展逐步开发出来的,因此做好样品的管理工作显得至关重要。我们在研究生毕业前,按照统一的标准做好样品的管理工作,这些标准的信息包括化合物的名称、结构证明数据、纯度、已做的活性数据等已知的相关信息。所有的这些样品都保存在专用的4度药品展示柜内,借用归还的情况也登记在册。针对在读学生,我们在一个课题结束以后,同样实行类似的样品管理。近年来通过规范的样品管理工作,极大方便了课题组内部活性筛选工作的开展,扩大了化合物的利用范围,提高了获取高药物活性的新结构的可能性。
3仪器管理
实验室经过多年的发展,逐步拥有了Bruker400兆核磁、Q-Tof高分辨质谱、BD流式细胞仪等药学相关系列高端精密仪器。这些仪器价格昂贵,对操作人员的操作能力要求较高,因此实验室聘用了专门的实验员负责此类仪器的日常使用和维护,避免了操作不当造成的不必要损失。实验室常规仪器具有使用频率高、价值相对较低、对操作能力要求相对较低等特点,我们则根据仪器的种类,安排了所在实验室的研究生作为常规仪器的负责人。该类仪器的负责人,负责制定仪器规范的操作规程,协助研究人员对新进实验室人员进行仪器操作的培训,仪器的常规定期保养及损坏的维修协调工作等。
4项目管理
药物化学实验室是各类科研项目具体实施的场所,只有项目顺利实施才能保障实验室能够持续良好的运转。本实验室实行逐级负责制度,研究人员定期开会讨论确定研究思路及方向,确保实验项目的顺利实施。研究人员再与具体的研究生定期讨论试验进度,并及时修改科研工作的方向,确保项目顺利实施。
将2011年1月至12月来我院接受肿瘤治疗的236例患者作为对照组,男127例,女109例,平均年龄(42±5)岁;将2012年1月至12月来我院接受治疗的256例肿瘤患者作为试验组,男142例,女114例,平均年龄(41±5)岁。肿瘤类型主要包括肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌等。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2方法
对照组患者在传统药物管理模式下进行治疗。试验组患者采用药剂科规范抗肿瘤药物安全管理模式:①药剂科人员要转变观念,提高对药物安全管理的认识,端正工作态度;②加强岗前培训,定期考核,合格方可上岗;③成立药师专项工作组,负责审核医生的处方和医嘱单;经常与医生沟通药物不良反应和治疗效果,及时调整给药方案;④与患者家属详细讲解抗肿瘤药物合理使用的基本知识以及可能发生的不良反应,减少家属的恐慌情绪;帮助患者及家属建立正确安全的用药习惯;⑤建立患者信息档案,详实记录患者情况和处方情况。
1.3观察指标
根据《抗肿瘤药物临床应用指导原则》和抗肿瘤药品使用说明书制订抗肿瘤药物使用调查分析表。对两组患者的病例报告书进行统计分析,内容主要包括不良反应情况、住院时间、治疗费用、用药种类。
1.4统计学分析
所有数据采用SPSS10.0统计软件进行处理,计量资料以±s表示,组间比较采用t检验,计数资料以百分率表示,组间比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1药物治疗情况比较
经统计分析,对照组和试验组患者在平均住院时间、治疗费用、用药种类方面比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。
2.2不良反应比较
对照组患者不良反应发生率为50.4%(119/236),试验组患者不良反应发生率为35.5%(91/256);两组患者不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。
3讨论
3.1抗肿瘤药物安全管理的必要性
调查发现,抗癌药物的使用存在诸多问题。如药物适应证和药理机制尚未完全明确;此外,医生对于药物本身的了解有限,尤其是作用机制、药物间的相互作用,在用药过程中易出现偏差;医生在用药中还容易出现超说明书剂量用药,或用药时间过长等问题。而在实施药剂科规范抗肿瘤药物安全管理后,则可以明显提高治疗效果,减少过量用药和不良反应发生,并减少住院时间以及住院费用,充分说明了抗肿瘤药物安全管理的必要性。
3.2加强抗肿瘤药物的安全管理
3.2.1加强学习与培训
制作抗肿瘤药物说明书手册,内容包括药物名称、溶媒、给药途径、配伍禁忌、常见不良反应以及常见紧急处理措施等,定期组织学习,夯实理论基础。主动学习,掌握抗癌药物前沿动态,研究新药的适应证和作用机制。对抗癌药物使用后的不良反应进行跟踪调查、监测和评价。
3.2.2加强对医生处方的审核
注重对抗肿瘤药物溶媒的审核。溶媒影响药品成分和不良反应的变化。要加强对联合用药、给药顺序合理性的审核。合理的用药顺序可促进药物的协同作用,事半功倍;反之则可能导致严重的不良反应。如顺铂和紫杉醇的联用,需先给予紫杉醇,后使用顺铂,否则会产生严重的骨髓抑制。
3.2.3严格控制抗肿瘤药物的调配
要保证抗肿瘤药物调配剂量的准确性,很多药物的治疗窗小,剂量较大的波动易导致不良反应或者治疗效果的减弱;控制药物的调配时间和储存方式,尤其对于见光易分解、不稳定的药物。注意药物调配时的规范操作。
3.2.4加强对患者给药过程的临床监测
对患者使用抗肿瘤药物后,尤其是不良反应不明确的药物,要展开临床监测,对其治疗状况和不良反应情况要实时并准确记录,必要时还可对血药浓度进行检测,并及时总结和反馈。
3.2.5增加药师与医生的沟通交流
药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用,还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等[1]。抗菌药物是临床上最常用的一类用药,包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命,但其在临床应用也引发了一些不良反应[2]。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等,严重的甚至会引起患者死亡[3]。因此,加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义[4]。
1过敏反应
抗生素引起的过敏反应最为常见[5],主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用,或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病,少数为特异高敏体质。
1.1过敏性休克此类反应属Ⅰ型变态反应,所有的给药途径均可引起。如:青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应,头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此,在使用此类药物前一定要先做皮试。
1.2溶血性贫血属于Ⅱ型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少,青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。
1.3血清病、药物热属于Ⅲ型变态反应,症状为给药第7~14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。如:青霉素类、头孢菌素类、林可霉素和链霉素均可引起以上反应。头孢菌素类、氯霉素等抗菌药物还可引起药物热。
1.4过敏反应这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。如:经常接触链霉素或青霉素,常在3~12个月内发生。
1.5未分型的过敏反应有皮疹(常见为荨麻疹)[6]、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症,多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等;内脏病变,包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎,常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。
2毒性反应
抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害,造成机体生理及生化机能的病理变化,通常与给药剂量及持续时间相关。
2.1对神经系统的毒性如:青霉素G、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应,严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍,发生视神经炎甚至视神经萎缩。
新的大环内酯类药物克拉霉素可引起精神系统不良反应。另有报道,大环内酯类药物克拉霉素和阿奇霉素可能减少突触前乙酰胆碱释放或加强了突触后受体抑制作用,可诱导肌无力危象。
2.2肾脏毒性许多抗生素均可引起肾脏的损害,如:氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中,第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长,应引起临床医生用药时的高度重视。
2.3肝脏毒性[7]如:两性霉素B和林可霉素可引起中毒性肝炎,大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎,大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎,头孢菌素中的头孢噻吩和头孢噻啶及青霉素中的苯唑西林、羧苄西林、氨苄西林等偶可引起转氨酶升高,链霉素、四环素和两性霉素B可引起肝细胞型黄疸。
2.4对血液系统毒性如:氯霉素可引起再生障碍性贫血和中毒性粒细胞缺乏症,大剂量使用青霉素时偶可致凝血机制异常,第3代头孢菌素类如头孢哌酮、羟羧氧酰胺菌素等由于影响肠道菌群正常合成维生素K可引起出血反应。
2.5免疫系统的毒性如:两性霉素B、头孢噻吩、氯霉素、克林霉素和四环素[6]。对机体免疫系统和机制具有毒性作用。
2.6胃肠道毒性胃肠道的不良反应较常见。可引起胃肠道反应的药物如:口服四环素类、青霉素类等,其中大环内酯类、氯霉素类等药物即使注射给药,也可引起胃肠道反应。
2.7心脏毒性大剂量青霉素、氯霉素和链霉素可引起心脏毒性作用,两性霉素B对心肌有损害作用,林可霉素偶见致心律失常。
3特异性反应
特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后,可经红细胞膜进入红细胞,使血红蛋白转变为变性血红蛋白,对于该酶系统正常者,使用上述药物时无影响;但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者,机体对上述药物的敏感性增强,即使使用小剂量药物,也可导致变性血红蛋白症。
4二重感染
在正常情况下,人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在,使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后,正常寄生敏感菌被杀死,不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌,外来菌也可乘机侵入,当这类菌为致病菌时,即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。
5抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应[8]
在临床治疗过程中,多数情况下是需要联合用药的,如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染,手术预防用药,严重感染时,伴器官反应症状,需要对症治疗等。由于药物的相互作用,可能引发或加重抗菌药物的不良反应。
5.1与心血管药物合用红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢,合用时可引起后者血药浓度明显升高,发生地高辛中毒。
5.2与抗凝药合用头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢,使后者半衰期延长,作用增强,凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强,凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素K,从而增强抗凝药的作用。
5.3与茶碱类药物合用大环内酯类药物也可以抑制肝细胞色素P450酶系统,使茶碱血药浓度增加。红霉素与茶碱合用时,茶碱血药浓度可增加约40%,而茶碱可影响红霉素的吸收,使红霉素的峰浓度降低。
5.4与降糖药合用氯霉素与甲苯磺丁脲及氯磺丙脲合用时,可抑制后者的代谢,使其半衰期延长,血药浓度增加,作用增强,可导致急性低血糖。
5.5与利尿剂合用氨基糖苷类药物庆大霉素与呋喃苯胺酸类合用时,有引起耳毒性增加的报道。头孢噻啶与呋噻米合用时可增加肾毒性,原因可能是合用时前者的清除率降低。环孢菌素与甘露醇合用时,可引起严重的肾坏死性改变,停用甘露醇后,移植肾的功能可得到恢复。
5.6与其他药物合用红霉素、四环素与制酸剂合用时,可使抗生素的吸收降低。大环内酯类红霉素与卡马西平合用时,可引起卡马西平中毒症状。
综上所述,合理使用抗生素,重视患者用药过程中的临床监护对于临床医生安全用药,保证患者生命健康,减少不良反应的发生有重要的意义。
正确诊断分清是否为细菌感染,如利用标本的培养判断认为是细菌感染,才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点,掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等,做到了解病人用药过敏史,使用药有的放矢,避免不良反应发生。在医、护、药三方加强ADR监测[9~11]。
同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等[12]。特别是对氨基糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力;合并用药时对受影响药物的血药浓度进行监测,如红霉素或四环素与地高辛合用时,对地高辛药物浓度进行监测或避免合用;口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时,应监测患者的凝血时间,或避免合用;必须合用时,须调整口服抗凝剂的剂量。
护理人员与患者接触较多,认真细致的护理工作,特别是对儿童及老年患者的周到护理,是对药物不良反应及时发现和处理的重要环节。对护理人员进行临床药理知识的培训,增加他们这方面的知识,以便及时发现问题及时报告和处理。
一旦发现不良反应应采取果断措施,如停药或换药。若出现过敏反应,应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。
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山药又称淮山、山薯、薯蓣、大薯,原产亚洲热带地区。我国南北各地均有栽培,以地下肉质块茎供食,喜温暖湿润,忌积水,怕干旱。山药为中药、蔬菜兼用,营养丰富,含有大量淀粉及蛋白质、B族维生素、VC、VE、葡萄糖、粗蛋白氨基酸、胆汁碱、尿囊素等。作为中药可以健脾益胃、助消化、滋肾益精、益肺止咳、降低血糖、抗肝昏迷、延年益寿。一般产值9万元/hm2左右,与其他作物进行周年间作套种产值可达15.0~22.5万元/hm2。
1生物学特性
山药为多年生缠绕草本植物,茎细长,叶对生或3叶轮生,1m以上,叶片心脏形或箭头形,叶腋间常生1个珠芽(气生块茎),亦称零余子(山药蛋),可用来繁殖和食用。地下肉质块茎,分为棍棒状、掌状和块状3类,表皮粗糙呈淡黄褐色或黑褐色,表面密生细须根,春季自块茎上生不定芽,肉白色或淡紫色。夏季开花,花单生,乳白色少有结实,都行块茎繁殖。雌雄异株,穗状花序,雌花序下垂,雄花序直立,花小,黄绿色。果实有三棱,呈翅状,成熟后枯黄色。山药要求高温,干燥气候,块茎10℃开始萌动,生长适温为25~28℃,在20℃以下生长缓慢,叶蔓遇霜则枯死,短日照能促进块茎和零余子的形成。
2高产栽培技术
2.1品种选择
当前栽培的山药品种主要有2类:一是普通种,通常又叫家山药,二是大薯又叫田薯。目前栽培的主要品种有淮之、农大短山药1号等。
2.2土地选择
选择地势高燥、排水良好、土层深厚、松软的沙壤土或壤土田块,要求上下土质一致,如下层有较薄的黏重土层,挖沟时挖去,也可种植。土壤以微酸到中性为宜。山药不能连作,一般应隔3年轮作1次。
2.3种子处理,培育壮苗
应采用零余子(俗称山药蛋、山药豆)和山药块茎段作种。种前需晒种1周以上,促进种子内部物质的转化,打破休眠,杀灭种子表面的病菌。零余子晾晒至表皮呈灰绿色,上面有很多疙瘩突起,用手剥开表皮可见紫绿色的肉。山药块茎段晾晒至伤口向内萎缩,并从断面中间裂开。4月上中旬选择较肥沃的土壤掺以腐熟农家肥进行集中催芽育苗,可采用10cm×20cm的窝行距,待苗高10cm左右便可移植大田。
2.4栽植
挖沟栽植时,首先把沟内20cm深的熟土取出放在沟两边,沟宽30cm,再继续将沟下40cm深的土层挖松,将拌匀的腐熟农家肥15.0~22.5t/hm2、磷肥750kg/hm2、碳铵450kg/hm2、硫酸钾375kg/hm2施入其上,并稍加翻挖,最后把沟两边的熟土提到沟上,培成宽30~35cm、高20cm的土垄,再将繁育好的山药苗栽植在土垄上。一般栽4.5~7.5万株/hm2,水肥条件好,密度宜小。为了便于搭架、田间管理和通风透光,宜采用宽窄行相间栽植,如100cm×70cm×25cm,栽4.65万株/hm2;或80cm×50cm×25cm,栽6万株/hm2。
2.5常见的栽培模式
常见的栽培模式有:韭菜与山药套种、玉米与山药间套种、蚕豆与山药套种等模式。蚕豆与山药套种,一般在10月底11月初整地点蚕豆,来年3月到4月收蚕豆栽山药,效益可达15万元/hm2;韭菜与山药套种,效益可达18万元/hm2;玉米与山药间套种高效立体栽培,周年可生产蔬菜,效益更高,可达22.5万元/hm2以上。
2.6喷施生长调节剂,控徒长,促高产
多效唑对山药藤蔓生长具有明显的抑制作用,表现为节间缩短、藤蔓粗壮、叶色浓绿、叶片增厚、顶端新生侧枝减少、花蕾发育不良、零余子生长受抑,能使山药增产10%以上。喷施多效唑的最佳时期在山药藤蔓满架,现蕾开花初期,均匀喷施15%多效唑可湿性粉剂1000~1500倍液,生长过旺的田块可多喷1次,间隔1周。
2.7搭架通风透光
山药是藤本右旋攀缘性植物,任其自然生长不利于通风透光和产量提高。搭“人”字架应在藤蔓生长到50cm以上进行,支架顶端用架材连接,并用绳子扎牢,以提高支架的撑力和抗风能力,防止倒架。搭架能改善通风透光条件,提高植株中下部叶片的光合作用能力,降低架内的湿度,减少病害,从而提高山药产量。一般架高在2m左右。
2.8重施钾肥,促进块茎膨大
山药喜有机肥,从播种到发棵都可铺施。在生长前期以藤蔓生长为主,应适当供应速效氮肥,进入块茎生长旺期,要重视氮、磷、钾的配合施用,特别是重视钾肥的施用,以促进块茎膨大和物质积累。生长后期要控制氮肥施用量,防止藤蔓徒长。一般使用的钾肥有硫酸钾、磷酸二氢钾、生物钾肥等。在山药生长期内,一般需分次追施硫酸钾600kg/hm2,
才能达到较好的高产效果。生长后期结合防病治虫,根外喷施0.3%的磷酸二氢钾溶液2~3次,还可达到保叶防早衰的目的。
2.9病虫害防冶
2.9.1病害防治。病害主要有白锈病、褐斑病。白锈病于春季发生,褐斑病于夏季发生。防治方法:①搭支架,使通风良好,不能在阴湿积水的地方种植;②用波尔多液(1∶1∶140)或多菌灵800倍液喷雾防治。
2.9.2虫害防治。虫害主要有蛴螬、地老虎,咬食根部。防治方法:①结合整地施入辛硫磷或毒死蜱颗粒剂;②发生时用毒饵诱杀或药液灌根等。
2.10防止畸形山药的形成
选择与本校实验条件相匹配的实验项目及教材,是保证药物化学实验效果的前提条件。教材或实验讲义中应避免含糊不清的字眼或有歧义的实验流程,加强实验设计及规划,明确每次实验的知识点、操作技能点、实验目标与要求。编排好与理论内容衔接的实验进度,药物化学本科教学实验内容应向药物的质量控制、配伍禁忌、生产及储存保管等更贴近生活、符合工作岗位需求方面的内容倾斜,注重实验内容的实用性,确保实验项目对学生岗位胜任能力的提高有所帮助,真正实现理论与实践融合。重视多媒体、视频教学在实验讲解中的作用,在实验过程中那些比较复杂的装置和实验现象,如果单凭教师的讲解和示范,可能会耗费不少时间和精力而效果并不理想,采用多媒体及视频录像辅助教学,使实验讲授更加生动、形象,使学生感受直观,记忆深刻,学习效率提高而不良习惯、不规范性操作大大减少。
1.2实验仪器设备及耗材的准备工作
实验员对仪器要进行日常保养、常规检查,使用前对仪器进行调试,保持仪器的良好运行状态,不可用的仪器设备及时报废并重新申请购买;对药品、试剂及时盘点并按要求新鲜配制,确保其有效性和浓度的准确性;对实验环境中可能存在的危险隐患进行排查,确保实验室水、电、通风状况良好;实验员应提前准备实验,并随时在岗,对学生所需的部分实验耗材随时提供和补充。
1.3带教教师的教学观念的更新与转变
教师是实验教学的引导者、策划者和监督者,在实验教学中起着非常重要的作用。实验教学中发现,学生的实验态度很容易受到带教教师的影响,教师教学态度严谨与否将直接影响实验教学效果,教师应该充分认识到课堂教学态度的重要性,重视实验在职业素质养成中的重要作用,特别是对其思想品德、群体合作性、工作习惯、学习创造力的培养。
1.4带教教师预实验
实验开设前,带教教师应进行实验预试,利用相同的实验仪器设备、试剂、原料,在相同的实验条件下进行实验预试,可帮助教师明确实验的时间分配和安排、发现实验中可能出现的问题并找到解决的方法、预测实验应达到的目标结果、优化实验流程、设计产品的回收与利用的方法、归纳需讲解或讨论的主要问题等。如性质实验,用原料药和药品来做性质实验有很大的差异,限于药品管理制度,部分原料药的采购并不顺利,如果改用药品来做,应通过预实验估算药品和试剂的取用剂量、浓度,调整实验步骤和实验条件,以得到明显的实验结果。
1.5学生实验预习工作
学生对实验课的重视程度往往低于理论课,能主动预习实验的并不多,实验课中边看讲义边操作,做完实验再回头思考原理的现象较为普遍,从而使实验课教学达不到预期的目的和意义。实验开始前,学生应通过查找工具书掌握实验原理、实验目的、实验流程,对反应类型及反应中涉及的原料、试剂、中间产物、终产物的理化性质有充分的了解,对试剂的用法、用量有初步的估算,对实验中危险有害因素有所预见和对策,对实验中可能用到的仪器设备能熟练操作。药物化学实验中的制备实验,往往耗时比较长,且有些实验的仪器需要预干燥(如阿司匹林的制备),预习工作能有效减少实验耗时及错漏,提高实验效率和效果。在综合设计性实验中,则可先由教师提出实验题目及要求,以小组为单位自行制订设计实验方案,最后教师确认实验方案后开展实验。学生通过预习或设计,对实验有一定的思考,把学习真正变成创造性的活动,学会提出问题、分析问题和解决问题的科学方法,开拓思路,熟悉和体验研究过程,最终形成科学的思维。
2实验中
2.1带教教师加强实验过程的监控与管理
在实验过程中,加强实验过程指导,参与学生的实验讨论与分析,了解学生的实验思路,要求学生仔细观察,规范操作,对实验现象及结果如实记录,带教教师依据预先设计好的实验考评项目,在实验中给予评价,考查学生的实验态度、仪器使用和实验操作的正确性,提醒学生保持台面、地面的卫生整洁,促进其养成良好的工作习惯。实验课堂较理论课堂更利于师生的认识和交流,在实验带教中,教师应秉承理解平等、合作民主、肯定激励的原则开展实验指导工作,师生感情升温,学生学习兴趣、积极主动性增加,能进一步提高课堂教学的有效性。带教教师对实验过程的监控与管理,能帮助学生及时发现实验中出现的错漏,规范学生的操作行为,促进其良好职业习惯的养成。
2.2适时开展组间竞赛及观摩
学生在实验中表现为3种类型:低头族或懒惰型、认真但反复失败型、好又快型,教师监管的重点落在前面2型,除督促和指导外,可适时开展组间竞赛及观摩,学生们相互监督、检验实验步骤和阶段成果,对实验过程中出现的实验现象变化进行讨论分析,能有效调动学生的主观能动性,有助于实验的顺利推进。
2.3重视实验过程记录
部分学生的实验记录直接记录在实验讲义、教材空白处或小纸片上,记录凌乱不规范,言语含糊不清,小组的其他成员看不懂,直接影响实验报告的书写。引导学生重视实验过程的记录,规范记录内容(包括实验操作、资料来源、所用试剂、现象、后处理、结果的记录)及实验报告的书写,以能够依据实验报告实现实验的“重现”为目标要求。
2.4中间产物的鉴定
国内大多数院校的制备合成只是对终产物进行鉴定及分析处理,缺乏对中间产物的鉴定,一般由带教教师凭借以往经验判断指导下一步的操作。可借鉴巴黎第七大学的经验,开展校企合作,完善实验室条件,对反应条件控制和中间体鉴定的质量较好,经初步鉴定(薄层和熔点测定)之后的中间产物,通过测试中心,及时将红外和核磁图谱打谱提供给学生,更能有依据地指导其后继的实验,学生能充分体会药物制备的工艺流程,拓宽其知识领域,加强其责任感和自信心。
3实验后
3.1报告书写与批改
实验报告是传统的实验课的考核形式,是反映学生实验思路、实验过程、实验成果的重要书面材料,也是实验评价的主要依据。带教教师应督促学生需如实描述自己制备的产品特征、计算收率,以实验思路清晰、分析讨论合理得当为主要评价指标,而不单纯地注重产量与结果,在批阅时指出存在的不足或改进的方法并及时将实验报告返还给学生,培养学生对待科学的严谨态度,提高学生分析问题、解决问题、表达问题的能力。同时,带教教师应广泛、深入收集学生对实验项目的相关反馈信息,改进实验服务、优化实验流程,对实验细节及注意事项进行补充,集思广益,使实验方案更加完善。
3.2产品回收和利用
传统药物化学的实验以学生按部就班地完成教材要求的实验为主,对于学生实验合成出来的产品不够重视,学生辛苦制得的产品无人问津,没能得到充分的利用,即造成了资源和能源的浪费,同时也深深伤害了学生学习的积极性和工作热情。应引导学生把实验产品安全有效地应用到生活中,如阿司匹林,虽然实验室制备的阿司匹林卫生条件不能达到人体可以服用,但体外辅助用于治疗脚气、虫咬皮炎、花草养殖等均有一定的效果;不适合在生活中直接使用的实验产品,可由教师统一收集,纯化后用于性质实验或用作药剂、药理实验的药品原料;对于实验后产生的废弃液体集中回收、集中处理,学生在“三废”的处理中一方面应用了理论知识,同时还培养了环保意识。